LATE: La nueva demencia que podría confundirse con el Alzheimer
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En 2019 se publicó en la revista Brain, un estudio que describía un tipo de demencia no descubierta hasta ahora a la que denominaron: Late. Su nombre proviene por sus siglas en inglés: Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (encefalopatía TDP-43 relacionada con la edad, predominante límbica).
Esta enfermedad afecta a personas mayores de 80 años y tiene una sintomatología similar a la demencia tipo Alzheimer pero con una patogenia diferente. A diferencia de las placas amiloides y depósitos de proteína TAU que afectan a la enfermedad de Alzheimer, Late se caracteriza por la presencia de agregados de proteínas TDP-43.
Síntomas
La sintomatología está asociada a un deterioro cognitivo leve amnésico que puede avanzar hacia múltiples dominios y finalmente generar una afectación de las actividades de la vida diaria (demencia).
Aunque existe clínica similar entre LATE y EA (Enfermedad de Alzheimer), la evidencia preliminar sugiere, que los sujetos con LATE relativamente «puro» (sin comorbilidad grave de otras patologías) tienden a tener un declive clínico más gradual en comparación con aquellos con EA «pura» (Murray et al., 2014; Boyle et al., 2017).
Por el contrario, aquellos con comorbilidad EA y LATE muestran un deterioro más rápido y con una afectación cognitiva más severa.
Patogenia y áreas cerebrales afectadas
A diferencia de las placas amiloides y los depósitos de la proteína TAU que afectan a la enfermedad de Alzheimer, Late se caracteriza por la presencia de agregados de proteínas TDP-43.
Distribución de TDP-43 en 3 etapas:
En el estudio del doctor Nelson, se propone un sistema de muestreo y estadificación para el diagnóstico en la autopsia, y así detectar la distribución anatómica de la proteinopatía TDP-43.
- ETAPA 1: Amígdala. Teóricamente se considera la zona de inicio de la enfermedad, algunos estudios sugieren que es la causante de la aparición de trastornos afectivos y conductuales.
- ETAPA 2: Hipocampo. La afectación del hipocampo es la causante del deterioro de la memoria. La esclerosis del hipocampo puede observarse, pero no es necesaria ni suficiente para el diagnóstico.
- ETAPA 3: Giro frontal medio. Esta afectación podría explicar un síndrome disejecutivo, una alteración en las actividades de la vida diaria y una dificultad para la autorregulación emocional.
Neuroimagen
Los estudios de neuroimagen demostraron que los sujetos con LATE también tenían atrofia en los lóbulos temporales mediales, la corteza frontal y otras regiones del cerebro.
Regiones del cerebro que se ven afectadas en LATE.
(A) La resonancia magnética post mortem con confirmación de LATE en la autopsia, permite la discriminación de las regiones de atrofia cerebral asociadas. Los colores más oscuros indican una mayor atrofia cerebral en esa región.
(B) Clasificación de LATE según las regiones anatómicas afectadas por la proteinopatía TDP-43. Esto requiere muestreo y tinción inmunohistoquímica con TDP-43 de la amígdala, el hipocampo y la circunvolución frontal media.
Actualmente, los biomarcadores no son específicos de LATE:
(A) Mujer de 86 años que sufrió un deterioro cognitivo amnésico compatible con el diagnóstico de «Probable enfermedad de Alzheimer». Sin embargo, la PET con amiloide-β fue negativa, la PET con tau también fue negativa y la RM mostró atrofia apreciable de los lóbulos temporales mediales bilateralmente. Esta combinación se considera ‘A-T-N+’ y se diagnosticó en vida como ‘patología sospechosa de no-Alzheimer’ (SNAP). La autopsia, un año después, confirmó la presencia de patología TDP-43 y esclerosis del hipocampo, lo que ahora es diagnosticada como LATE.
(B) Hombre de 91 años con demencia. En este sujeto, la exploración PET de amiloide fue positiva, pero la PET de tau fue negativa. La resonancia magnética nuevamente mostró atrofia de los lóbulos temporales mediales (A+, T-, N+). En este caso fue la combinación de patologías, Alzheimer y LATE comórbido, especialmente común en los cerebros de sujetos de edad avanzada.
Genética
Hasta el momento, los estudios genéticos han indicado cinco genes con alelos de riesgo para LATE-NC:
GRN, TMEM106B, ABCC9, KCNMB2 y APOE.
El descubrimiento de estas variantes genéticas de riesgo indica que LATE comparte mecanismos patogénicos tanto con la demencia frontotemporal como con la enfermedad de Alzheimer, pero también sugiere que es una enfermedad distinta con diferentes mecanismos subyacentes específicos.
Prevalencia
Según el doctor Nelson, en el estudio de 2019 donde realizaron una gran serie de autopsias comunitarias en personas mayores de 80 años, LATE estaba presente entre un 20 y un 50 %.
“Esto puede ayudar a explicar por qué cuando realizamos la autopsia de algunos cerebros de personas que pensábamos que tenían Alzheimer, no observamos signos de esta enfermedad, porque muy probablemente tenían LATE en su lugar”.
Dr. Peter T Nelson (2019)
Es en esa misma investigación y en la de Boyle de 2019, describen como resultado, la relevancia de su prevalencia y la importancia de tenerla en consideración igual que las demás demencias (ver tabla 2).
Tratamiento y diagnóstico
El descubrimiento de esta nueva enfermedad podría ayudar a explicar por qué ha sido tan difícil identificar medicamentos que logren tratar la enfermedad de Alzheimer, refiere el Dr. Nelson.
Es posible, que en los estudios clínicos se haya incluido a personas que en realidad tenían demencia LATE y no Alzheimer y, por ende, no respondieron al tratamiento. Lo que aún ha podido complicar más las investigaciones, es que es posible tener LATE y Alzheimer al mismo tiempo, lo que dificulta determinar qué enfermedad está causando qué síntoma.
Ahora hay herramientas como la tomografía por emisión de positrones que nos permiten tomar imágenes del cerebro y averiguar si alguien tiene niveles altos de Beta-amiloide (que indicaría un posible Alzheimer), pero actualmente no hay ninguna prueba para diagnosticar la demencia LATE.
Bibliografía
Besser, L. M., Teylan, M. A., & Nelson, P. T. (2020). Limbic predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE): clinical and neuropathological associations. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, 79(3), 305-313.
Boyle, P. A., Yu, L., Leurgans, S. E., Wilson, R. S., Brookmeyer, R., Schneider, J. A., & Bennett, D. A. (2019). Attributable risk of Alzheimer’s dementia attributed to age-related neuropathologies. Annals of neurology, 85(1), 114–124. https://doi.org/10.1002/ana.25380
Murray, M. E., Cannon, A., Graff-Radford, N. R., Liesinger, A. M., Rutherford, N. J., Ross, O. A., … & Dickson, D. W. (2014). Differential clinicopathologic and genetic features of late-onset amnestic dementias. Acta neuropathologica, 128, 411-421.
Nelson, P. T., Dickson, D. W., Trojanowski, J. Q., Jack, C. R., Boyle, P. A., Arfanakis, K., … & Schneider, J. A. (2019). Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE): consensus working group report. Brain, 142(6), 1503-1527.
